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序论
润泽层细胞名义抗原 2 （ TROP2 ），也称为肿瘤干系钙信号转导子 2 （ TACSTD2 ），已成为癌症照拂的进军靶点。 TROP2 是一种跨膜糖卵白，在细胞内钙信号传导、细胞周期终止和增殖中起着至关进军的作用。 TROP2 在多种恶性肿瘤中过抒发，包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌，何况发现它与肿瘤增殖、侵袭和弯曲密切干系。其抒发升高频频与不良临床恶果干系。
由于其在肿瘤进展中的进军抒发和要津作用，针对 TROP2 的挽回战术，相配是抗体偶联药物（ ADC ），在临床侦查中涌现出权臣的疗效。举例， SG ，一种靶向 TROP2 的 ADC ，继承性地将小分子毒素 SN-38 寄递至抒发 TROP 2 的癌细胞，从而杀死肿瘤细胞。 SG 已在好意思国和其他几个国度赢得批准，用于挽回激素受体阳性、 HER2 阴性（ HR+HER2- ）的弯曲性乳腺癌症。
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一、TROP-2的结构
张开剩余88%TROP2由位于染色体1p32上的TACSTD2基因编码，它是TACSTD卵白家眷的成员，与EpCAM（TROP1）具有权臣同源性。TROP2增强了EpCAM信号通路，何况在物种间高度保守。它的结构由323个氨基酸构成，包括细胞外、跨膜和细胞质区域。
胞外结构域由氨基酸序列中的27-274位氨基酸构成。该区域含有4个潜在的N-相连糖基化位点，别离位于33、120、168和208号氨基酸上，这些糖基化修饰可能对卵白的踏实性、折叠和细胞间相互作器具有进军作用。四肢细胞名义的识别位点，可能参与细胞间的相互作用以及与细胞外配体的劝诱。
跨膜结构域由275-297位氨基酸构成，是一段疏水性的氨基酸序列，造成一个单向跨膜螺旋结构，将TROP2卵白固定在细胞膜上。胞内结构域由298-323位氨基酸构成，其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）劝诱序列，还包含保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点，其中303位丝氨酸残基在卵白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，对TROP2依赖性信号传导至关进军。
当今并无照拂明确标明TROP2在细胞区域有明确的配体，但其与一些细胞外卵白相互作用，障碍影响细胞功能或信号传导，如CLAUDIN家眷卵白，IGF-1R，纤连卵白等。
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二、TROP-2的抒发
TROP2卵白在健康东说念主体组织中的抒发相对较低，但它存在于皮肤、角膜、唾液腺、呼吸说念和肺部的多样上皮细胞中。在胚胎发育进程中，TROP2在泌尿系统的造成中起着至关进军的作用，相配是在输尿管芽的分化中。其抒发对分枝花式发生至关进军。此外，TROP2在干细胞功能中起着进军作用，通过激活ERK1/2-MAPK信号通路启动恶性升沉。它还参与钙信号通路、β1-RACK1-FAK-Src通路、PI3K/AKT通路和膜内卵白水解，从而革新干细胞的行动。
Trop-2在多样东说念主类上皮细胞癌症中高度抒发，包括乳腺癌（80%，三阴性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鳞癌75%，高等别神经内分泌肿瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前线腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宫颈癌（88.7%）、子宫内膜癌（71.8%）、结直肠癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲状腺癌（82.5%），口腔鳞状细胞癌（58%）等。日常组织和肿瘤组织之间抒发模式的这种各别使TROP2成为理念念的挽回靶点。
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三、TROP-2在肿瘤中的作用
TROP2 在癌症发展中具有多方面作用，包括细胞增殖、凋一火、侵袭、弯曲、血管生成以及与肿瘤微环境（ TME ）的相互作用。
细胞增殖和凋一火的调控
TROP2 在革新细胞增殖和凋一火中起着进军作用。它通过激活 MAPK 信号通路，相配是通过激活 ERK1/2 ，促进细胞周期程度。在多样类型的癌症中， TROP2 的过抒发与细胞周期卵白 D1 和细胞周期卵白 E 的抒发增多干系，这两种卵白启动细胞周期进展并促进肿瘤细胞增殖。
此外， TROP2 通过革新钙信号通路和减少细胞粘附来促进肿瘤细胞孕育。举例，在子宫颈癌细胞中， TROP2 可通过激活 ERK 信号通路增多细胞周期卵白 D1 和 E 的抒发，增强 CDK2 和 CDK4 的活性，并镌汰 CDK 扼制剂 p27 的抒发。这标明 TROP2 不错加快细胞周期程度，从而促进肿瘤细胞的增殖。相背，在某些癌症中，如肺腺癌， TROP2 的低抒发与肿瘤孕育干系，这标明 TROP2 的功能可能是组织特异性的。这意味着 TROP2 的作用机制因不同类型的肿瘤而异，需要进一步的照拂来说明这些各别背后的分子机制。
促进侵袭和弯曲
TROP2 过抒发与多样肿瘤的侵袭行动、高弯曲后劲和预后不良密切干系。在多样类型的癌症中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌， TROP2 过度抒发与肿瘤的侵袭行动、弯曲潜能和不良预后密切干系。 TROP2 抒发增多可能激活整合素β 1/RACK1/FAK/Src 信号轴，减少肿瘤细胞的粘附，放松其与周围基质的相互作用，促进 TME 细胞外基质的侵袭、弯曲和重塑。此外， TROP2 还可能通过革新钙离子信号通路促进肿瘤细胞的侵袭和弯曲。其细胞质尾部含有磷脂酰肌醇 -4,5- 二磷酸（ PIP2 ）的同源结构域，该结构域革新钙信号传导。在结直肠癌中， TROP2 的磷酸化对细胞迁徙至关进军，阻断这种修饰可减少细胞迁徙。
促进血管生成的作用
TROP2 不仅径直影响肿瘤细胞的行动，而且通过革新 TME 中的多种身分促进肿瘤的发展和进展。举例， TROP2 不错激活 ERK1/2 信号通路，促进肿瘤孕育和血管生成。在肝门胆管癌中， TROP2 的千里默权臣镌汰了肿瘤细胞增殖、集落造成和自我更新才气，并扼制了肿瘤孕育和血管生成。此外， TROP2 还不错通过影响 TME 中的血管生成因子来促进新血管的造成，为肿瘤提供必需的养分和氧气。举例，在非小细胞肺癌中， TROP2 通过激活 ERK1/2 信号通路促进肿瘤血管生成。这标明 TROP2 可能通过多样机制影响 TME 中的血管生成，包括径直和障碍作用。
重塑肿瘤微环境
TROP2 通过径直革新癌细胞行动并通过多样分子和细胞相互作用促进肿瘤发生，在 TME 中泄漏要津作用。它不错革新细胞因子的开释，影响免疫细胞的召募和激活，从而为肿瘤孕育和弯曲提供更成心的微环境。此外， TROP2 的抒发水平与肿瘤细胞的迁徙和侵袭以及细胞外基质重塑干系。从免疫剪辑的角度来看， TROP2 的抒发水平与 TME 中免疫细胞浸润的程度密切干系。高水平的 TROP2 抒发频频与较低的 T 细胞炎症评分干系，标明 TROP2 可能在 TME 中泄漏双重作用：一方面促进肿瘤孕育和侵袭，另一方面革新免疫响应以促进肿瘤存活和扩散。
TME 中的 TROP2 不是孑然的，而是与几种分子和细胞类型相互作用。举例， TROP2 的抒发与要津启动基因（如 TP53 、 KRAS 等）的变化和免疫检查点分子的抒发模式密切干系。这些相互作用揭示了一个复杂的蚁集，其中 TROP2 不仅是一个静态象征，亦然一个动态效应器，革新 TME 的几个方面。
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四、靶向TROP-2 ADC的照拂进展
以 TROP2 为靶点的药物诞生当今主要围聚在乳腺癌和肺癌，药物的诞生体式以 ADC 药物为主。当今仍是上市的 TROP2 ADC 药物有 2 个。 Sacituzumab govitecan-hziy 是好意思国 Immunomedics 公司诞生，于 2020 年好意思国上市，后被祯祥德收购，用于挽回既往禁受过 2 种及以上系统率疗的不能切除的局部晚期或弯曲性三阴性乳腺癌成东说念主患者，以及既往禁受过含铂化疗和 PD-1/PD- L1 扼制剂挽回的局部晚期或弯曲性尿路上皮癌患者， 2023 年， FDA 增批了其用于 HR+/HER2- 的弯曲性乳腺癌患者的挽回。
芦康沙妥珠单抗是由科伦博泰诞生， 2024 年 11 月国内上市，用于用于挽回既往至少禁受过 2 种系统率疗（其中至少 1 种挽回针对晚期或弯曲性阶段）的不能切除的局部晚期或弯曲性三阴性乳腺癌成东说念主患者， 2025 年 3 月， NMPA 批准其用于 EGFR TKI 扼制剂和铂类药物挽回后的进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或弯曲性非鳞状非小细胞肺癌（ NSCLC ）成东说念主患者。
另有 Dato-DXd （ DS-1062 ）（第一三共）， SHR-A1921 （恒瑞医药）等多个 TROP2 ADC 药物处于临床执行中。
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结语
TROP-2 是一种在日常组织中低抒发、但在多种实体瘤中高抒发的跨膜糖卵白。其过抒发通过激活 ERK/MAPK 、 PI3K/AKT 等信号通路，促进肿瘤增殖、侵袭、弯曲及耐药性，并与不良预后权臣干系。这种“肿瘤特异性”抒发模式使 TROP-2 成为 ADC 的理念念靶点。
TROP-2 ADC 代表了肿瘤靶向挽回的要害絮叨，尤其在难治性乳腺癌和肺癌中展现出变革性疗效。跟着 SG 、 Dato-DXd 及 SKB264 等药物临床数据的累积， ADC 的策画理念从“毒素寄递”向“微环境调控 + 免疫激活”多维演进。改日通过生物记号物精确筛选获益东说念主群、优化集结战术及药物结构云开体育，最终将完毕“高效低毒”的个体化挽回，重塑实体瘤挽回形势。
发布于：江苏省